Комбинированный препарат, применяемый для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии).
Механизм действия препарата обусловлен действием входящих в его состав компонентов: амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов, а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты. Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин (Хс).
Клинические исследования у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией
В исследовании RESPOND у 1600 пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии Кадуэт сравнивали с монотерапией амлодипином и монотерапией аторвастатином или плацебо. Помимо артериальной гипертензии и дислипидемии 15% пациентов страдали сахарным диабетом, 22% курильщиков, а у 14% имелся отягощенный наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям. Через 8 недель терапия комбинированным препаратом во всех 8 дозах привела к статистически значимому и дозозависимому снижению систолического и диастолического АД и уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) по сравнению с плацебо. По влиянию на систолическое АД и диастолическое АД или уровень Хс-ЛПНП препарат Кадуэт существенно не отличался от монотерапии амлодипином и аторвастатином.
В исследовании GEMINI 1220 пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии получали амлодипин/аторвастатин в течение 14 недель. Включались пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (получавшие и не получавшие гипотензивные средства; пациенты могли продолжить прием других гипотензивных препаратов, помимо блокаторов медленных кальциевых каналов, в течение 14-недельного периода титрования дозы) и нормальным или повышенным уровнем Хс-ЛПНП. У всех пациентов были повышены АД или уровень Хс-ЛПНП, а у 62% - оба показателя. Лечение препаратом Кадуэт привело к снижению систолического и диастолического АД в среднем на 17.1 и 9.6 мм рт. ст. соответственно и уровня Хс-ЛПНП в среднем на 32.7%. Контроля АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 58% пациентов (критериями контроля АД и Хс-ЛПНП считали менее 140/90 мм рт. ст. и менее 160 мг/дл у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии; менее 140/90 мм рт. ст. и менее 130 мг/дл у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии и еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но без ИБС или сахарного диабета; менее 130/85 мм рт. ст. и менее 100 мг/дл у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии, а также ИБС, сахарного диабета и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом). Было показано, что снижения АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 65% пациентов, которые получали Кадуэт на начальном этапе терапии с целью лечения артериальной гипертензии и дислипидемии, и 55-64% пациентов, которым был добавлен амлодипин с целью коррекции АД (55% пациентов, получавших другие гиполипидемические средства помимо аторвастатина, 58% пациентов, получавших аторвастатин до исследования, и 64% пациентов, которые не принимали гиполипидемические препараты).
Фармакодинамика амлодипина
Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.
Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС, т.е. постнагрузку сердца. Так как частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.
У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз/сут увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии и количество употребления таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может использоваться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Применение у пациентов с ИБС
Эффекты амлодипина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, прогрессирование коронарного атеросклероза и течение атеросклероза сонных артерий изучались в исследовании PREVENT. В этом исследовании в течение 3-х лет наблюдали пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом. У пациентов, получавших амлодипин, было отмечено значительное снижение (на 31%) суммарной частоты сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), аорто-коронарного шунтирования, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Кроме того, было отмечено, что амлодипин предупреждал прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий.
В исследовании CAMELOT изучалась эффективность амлодипина в профилактике неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС, примерно половина которых, получала амлодипин в дозах 5-10 мг, а остальные пациенты - плацебо в сочетании со стандартной терапией. Длительность терапии составила 2 года. Терапия амлодипином сопровождалась снижением сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального инсульта или транзиторных ишемических атак и других серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 31%, госпитализаций по поводу стенокардии на 42%.
Фармакодинамика аторвастатина
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая Хс. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение уровня холестерина Хс-ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровни Хс и липопротеидов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез Хс и клиренс ЛПНП. Степень снижения уровня Хс-ЛПНП коррелирует с дозой препарата, в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение.
В клиническом исследовании, в котором изучалась дозозависимость эффекта, аторвастатин в дозах 10-80 мг снижал уровень общего Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), апо-В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Эти результаты были сходными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижал уровень Хс липопротеидов промежуточной плотности.
У пациентов с гиперлипопротеинемией IIa и IIb типов по Фредериксону, принимавших участие в 24 контролируемых исследованиях, медиана повышения уровня Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составила 5.1-8.7%. Изменения этого показателя не зависели от дозы. При анализе этих пациентов выявили также дозозависимое снижение коэффициентов общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.
Эффективность аторвастатина в профилактике ишемических исходов и общей смертности изучалась в исследовании MIRACL. В него были включены пациенты с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q), которые получали стандартную терапию, включая диету, в сочетании с аторвастатином 80 мг/сут или плацебо в течение 16 недель (медиана). Лечение аторвастатином привело к выраженному снижению риска ишемических исходов и летальности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снизился на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходного уровня Хс-ЛПНП и было сопоставимым у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет.
Профилактика риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
В Англо-Скандинавском исследовании сердечно-сосудистых исходов, липидснижающая ветвь (ASCOT-LLA), эффект аторвастатина на фатальные и нефатальные исходы ИБС (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) был оценен у пациентов в возрасте 40-80 лет без инфаркта миокарда в анамнезе и с исходным уровнем общего холестерина более 6.5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов также присутствовало, как минимум, 3 сердечно-сосудистых фактора риска: мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС 1-го функционального класса в анамнезе, соотношение уровня общего холестерина к уровню Хс-ЛПВП более 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, специфические изменения на ЭКГ, протеинурия и альбуминурия. В исследовании пациентам с артериальной гипертензией одновременно с назначаемой гипотензивной терапией (целевое АД менее 140/90 мм рт. ст. для всех пациентов у пациентов без сахарного диабета и менее 130/80 для пациентов с сахарным диабетом) назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо.

Препараты с действующим веществом Амлодипин+Аторвастатин